Levetiracetam DESITIN^® solution concentrée pour perfusion

Composition

Principes actifs

Lévétiracétam.

Excipients

Acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, acide acétique glacial, eau pour injection.

Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Ampoule avec solution concentrée pour perfusion à 500 mg/5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients épileptiques à partir de 16 ans.

Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion est indiqué en traitement adjuvant

– des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients épileptiques à partir de 16 ans;

– des crises myocloniques chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique;

– des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion constitue une alternative de courte durée pour les patients chez lesquels l’administration par voie orale est momentanément impossible.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Levetiracetam DESITIN peut être instauré par voie intraveineuse ou orale. Le passage de la voie orale à la voie intraveineuse et inversement peut se faire directement sans titration, mais la dose journalière et la fréquence d’administration doivent être maintenues.

Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement. Après dilution, la dose est administrée en perfusion en l’espace de 15 minutes (voir «Remarques particulières» et «Remarques concernant la manipulation»). Les études récentes ne fournissent pas de données quant à l’utilisation du lévétiracétam intraveineux durant une période de plus de 4 jours.

Les données ci-dessous proviennent de ce fait essentiellement des études cliniques menées avec la forme galénique orale.

Crises focales

La posologie recommandée est la même pour la monothérapie (à partir de 16 ans) et le traitement adjuvant, comme décrit ci-dessous:

Toutes les indications:

Adultes et adolescents à partir de 16 ans de 50 kg ou plus

La posologie initiale est de 500 mg deux fois par jour.

Selon l’efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu’à 1500 mg deux fois par jour. Les augmentations ou diminutions de la posologie peuvent s’effectuer par paliers de 500 mg deux fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.

Adolescents à partir de 16 ans de moins de 50 kg

La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg deux fois par jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, elle peut être augmentée jusqu’à 30 mg/kg deux fois par jour. L’adaptation posologique (augmentations et diminutions) doit s’effectuer par paliers de 10 mg/kg deux fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.

Il convient d’utiliser la plus petite dose efficace.

Instructions posologiques particulières

Enfants

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion n’ont pas été étudiées chez les patients de moins de 16 ans et ne sont donc pas établies.

Patients âgés (à partir de 65 ans)

Chez les patients âgés, une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine est recommandée (voir «Patients dont la fonction rénale est diminuée»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La dose journalière (posologie d’entretien) de Levetiracetam DESITIN doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.

Pour utiliser le tableau ci-dessous, il est nécessaire d’évaluer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient.

La CLcr en ml/min peut être estimée à partir du taux de créatinine sérique (mg/dl) selon la formule suivante:

CLcr (ml/min) = (140 – âge [années]) × poids (kg) : (72 × créatinine sérique [mg/dl]) (× 0,85 pour la femme).

Ensuite, la CLcr est ajustée comme suit selon la surface corporelle (SC):

CLcr (ml/min/1,73 m²) = Clcr (ml/min) × 1,73 : SC patient (m²).

Adaptation de la posologie chez les patients adultes et adolescents à partir de 16 ans présentant une insuffisance rénale et pesant plus de 50 kg:

*Une dose initiale de 750 mg est recommandée pour le premier jour de traitement par lévétiracétam.

**Une dose supplémentaire de 250-500 mg est recommandée après la dialyse.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d’insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut fausser l’estimation de la fonction rénale. C’est pourquoi une diminution de moitié de la posologie journalière d’entretien est recommandée lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73m².

Arrêt du traitement

Conformément à la pratique clinique usuelle, l’arrêt du traitement par Levetiracetam DESITIN doit être réalisé de manière progressive.

Contre-indications

Hypersensibilité au lévétiracétam, aux substances de structure apparentée ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Généralités

L’indication «Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion constitue une alternative de courte durée pour les patients chez lesquels l’administration par voie orale est momentanément impossible» implique le cas échéant diverses situations cliniques modifiées, instables, et en tous les cas d’apparition récente. Par ailleurs, lors de l’utilisation de Levetiracetam DESITIN comme traitement adjuvant, il convient de passer du traitement initial à la forme intraveineuse ou, si celle-ci n’existe pas, avoir même recours à un autre principe actif.

Pour ce qui est de la situation générale modifiée du patient, on ne dispose pas d’expérience quant à la sécurité d’emploi et l’efficacité d’une association thérapeutique anticonvulsive. C’est pourquoi le médecin devra surveiller très étroitement le patient et procéder le cas échéant à d’autres modifications du traitement anticonvulsivant.

Fréquence des crises

Une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises a été rapportée chez 14% des patients adultes et pédiatriques atteints de crises focales traités par le lévétiracétam et par 26% des patients adultes et 21% des patients pédiatriques sous placebo.

Absences

Lorsque le lévétiracétam a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez des adultes et adolescents atteints d’épilepsie généralisée idiopathique, aucune efficacité dans le sens d’une diminution de la fréquence des absences n’a été observée.

État de mal épileptique

L’efficacité pour le mal épileptique n’a pas été démontrée. L’utilisation de Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion n’est alors pas recommandée.

Hémogramme

Des cas de diminution du nombre de cellules sanguines (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été décrits en rapport avec la prise de lévétiracétam et ce, généralement au début du traitement. Une numération formule sanguine complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir « Effets indésirables »).

Suicide

Il existe des rapports relatifs à des suicides, tentatives de suicide et idées suicidaires chez des patients sous lévétiracétam (adulte et enfants). Les patients, leurs proches ou leurs référents devraient par conséquent être informés, au cours d’un entretien détaillé et surtout avant le traitement, qu’il leur faut contacter immédiatement un médecin en cas d’aggravation de l’humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d’hostilité/agressivité ou d’autres modifications du comportement ou de la personnalité, mais en particulier lors d’idées suicidaires. Il faut savoir que la suicidalité ne peut s’annoncer dans certains cas que par des modifications du comportement. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s’il existe des facteurs de risque de suicidalité scientifiquement prouvés, p. ex. affections psychiatriques et antécédents de suicidalité, et évaluer très soigneusement le rapport bénéfice/risque particulièrement sous ces aspects.

Réactions psychiatriques et troubles du comportement

Le lévétiracétam peut provoquer des troubles du comportement (p. ex. agressivité, agitation, colère, anxiété, apathie, dépression, hostilité et irritabilité) et des symptômes psychotiques. Les patients traités par le lévétiracétam doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes psychiatriques indiquant un changement important de l’humeur et/ou de la personnalité. Si un tel comportement est constaté, le traitement par le lévétiracétam doit être adapté ou arrêté progressivement.

Aggravation des crises

Une réaction paradoxale d’aggravation des crises peut être observée surtout au début du traitement ou lors d’une augmentation de la dose.

Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme

De rares cas d’allongement de l’intervalle QT à l’ECG ont été observés depuis la mise sur le marché. La prudence s’impose lors du traitement de patients présentant un allongement de l’intervalle QTc, de patients traités en association avec des médicaments modifiant l’intervalle QTc, ou de patients présentant une pathologie cardiaque pré-existante ou des troubles électrolytiques.

Réactions cutanées graves

Des cas de réactions cutanées susceptibles d’entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d’un SSJ ou d’une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14^e et le 17^e jour).

Des cas se produisant encore après plus de quatre mois de prise et plus tard ont cependant été observés.

Il convient d’informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes d’un SSJ ou d’une NET (tel un exanthème d’extension progressive, s’accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l’abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l’exanthème n’est clairement pas d’origine médicamenteuse. L’évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l’arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d’un SSJ ou d’une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au patient concerné.

Réactions d’hypersensibilité à impact systémique:

Les exanthèmes généralisés peuvent aussi survenir dans le cadre d’un syndrome d’hypersensibilité associé à l’un des symptômes systémiques suivants: fièvre, adénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, bilan hépatique ou rénal anormal, ou à d’autres symptômes évoquant un impact systémique (cf. «Effets indésirables - SHM: syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]»). Ce syndrome présente un degré de gravité clinique extrêmement variable, avec parfois une issue fatale. Il importe de tenir compte du fait que les premiers signes systémiques d’une hypersensibilité (fièvre, adénopathie par exemple) peuvent être manifestes alors qu’aucune altération cutanée n’est apparente.

Il convient d’une manière générale d’arrêter immédiatement les prises de lévétiracétam lorsque surviennent des symptômes indiquant une réaction d’hypersensibilité.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Il a été démontré in vitro que le lévétiracétam et son métabolite principal n’inhibent l’activité ni des principales isoformes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni de la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ni de l’hydrolase époxyde. Le lévétiracétam n’influence pas non plus la glucuronidation in vitro de l’acide valproïque et na ‘exercé qu’un effet faible ou nul sur la conjugaison de l’éthinylestradiol en cultures d’hépatocytes humains. A des concentrations élevées, le lévétiracétam exerce néanmoins une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; à des concentrations cmax cependant, telles qu’elles ont été observées lors d’une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence clinique. Une interaction par inhibition ou induction enzymatique du lévétiracétam avec d’autres substances est très improbable. Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal mais pas celle du lévétiracétam. La concentration du métabolite principal reste cependant faible. Il est vraisemblable que d’autres substances éliminées par sécrétion tubulaire diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L’effet du lévétiracétam sur le probénécide n’a pas été étudié et l’effet du lévétiracétam sur d’autres principes actifs de sécrétion active, tels que les AINS, les sulfamidés et le méthotrexate est inconnu.

L’administration concomitante d’autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et inversement, le lévétiracétam n’influence également pas les concentrations sériques de ces antiépileptiques.

Les études pharmacocinétiques ne montrent d’interactions ni avec la digoxine ni avec les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni avec la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone) ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.

Aucune donnée n’est disponible sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l’alcool.

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception sûre pendant toute la durée du traitement. Si une femme planifie une grossesse, le traitement par le lévétiracétam doit ȇtre reconsidéré. Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain de la prise du lévétiracétam doit ȇtre évité, car cela peut provoquer des crises de sevrage et un état de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l’enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, car un traitement par plusieurs médicaments antiépileptiques pourrait être associé – selon sa combinaison à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie.

Grossesse

Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes traitées par le lévétiracétam en monothérapie (plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris du lévétiracétam au cours du premier trimestre de la grossesse), n’indique pas d’augmentation du risque de malformations congénitales sévères. Il n’existe que peu de données sur le développement neurologique chez les enfants exposés in utero au lévétiracétam en monothérapie. Les études épidémiologiques actuelles (portant sur environ 100 enfants) n’indiquent pas d’augmentation du risque accru de troubles ou de retards du développement neurologique.

Le lévétiracétam peut être utilisé pendant la grossesse si, après une évaluation minutieuse, il est considéré comme cliniquement nécessaire. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Comme il a été observé avec d’autres médicaments antiépileptiques, des modifications physiologiques pendant la grossesse peuvent influencer la concentration plasmatique du lévétiracétam.

Une diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est nettement plus marquée durant le troisième trimestre (jusqu’à 60% de la concentration avant le début de la grossesse).

Chez les femmes enceintes traitées par le lévétiracétam, une surveillance clinique appropriée doit être assurée.

Allaitement

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas donc recommandé. Cependant, si le traitement par le lévétiracétam devait ȇtre nécessaire pendant l’allaitement, il faudra évaluer les avantages et les risques du traitement en considérant l’importance de l’allaitement pour le nourrisson.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques. Le risque potentiel pour les l’être humain est inconnu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée. En raison d’une possible sensibilité individuelle différente, certains patients peuvent présenter un état de somnolence ou d’autres troubles du système nerveux central en début de traitement ou à la suite d’une augmentation de la dose. C’est pourquoi la prudence est de rigueur lors d’activités nécessitant une grande habileté telles que la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés lors de l’administration intraveineuse du lévétiracétam sont comparables à ceux observés sous administration orale. Les plus fréquents sont les étourdissements, la somnolence, les maux de tête et les vertiges orthostatiques.

Etant donné que le lévétiracétam intraveineux n’a été que peu utilisé et que les formes orale et intraveineuse d’administration sont bioéquivalentes, les données de sécurité d’emploi du lévétiracétam intraveineux se basent sur celles de l’administration orale.

Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d’études dans lesquelles le lévétiracétam était associé à d’autres antiépileptiques. Il n’était donc pas toujours possible d’attribuer les effets indésirables observés à un médicament précis.

Les données de sécurité d’emploi et de tolérance recueillies au cours des études concernant les formes orales du lévétiracétam administré en cas de crises focales indiquent la survenue d’effets indésirables chez 46,4% des patients adultes du groupe lévétiracétam et 42,2% du groupe placebo; 2,4% des patients du groupe lévétiracétam et 2,0% des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables graves.

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l’asthénie et les étourdissements.

L’analyse récapitulative des données de sécurité d’emploi et de tolérance n’a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. L’incidence et la gravité des effets indésirables affectant le système nerveux central ont toutefois diminué avec le temps.

Sous monothérapie, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet secondaire. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue et la somnolence.

Par ailleurs, des symptômes psychopathologiques tels qu’agitation, dépersonnalisation, agitation motrice (hyperkinésie) et troubles de la personnalité ont été rapportés. Les évènements comportementaux et psychopathologiques étaient plus fréquents chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).

Une étude menée chez des adultes et adolescents (de 12 à 65 ans) présentant des crises myocloniques a montré que 33,3% des patients du groupe lévétiracétam et 30,0% des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent étaient les maux de tête et la somnolence. L’incidence des effets indésirables survenant chez les patients atteints de crises myocloniques était plus faible que chez les patients souffrant de crises focales (33,3% versus 46,4%).

Une étude effectuée chez des adultes et des enfants (de 4 à 65 ans) atteints d’épilepsie généralisée idiopathique à crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2% des patients du groupe traité par lévétiracétam et 29,8% des patients du groupe sous placebo présentaient des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L’effet indésirable le plus fréquent était la fatigue.

Les effets indésirables observés au cours d’études et faisant l’objet de rapports de pharmacovigilance figurent ci-après, classés par systèmes d’organes et en fonction de leur fréquence. Pour les études cliniques, la fréquence est définie comme suit: très fréquents: ≥ 1/10; fréquents: ≥ 1/100 à < 1/10; occasionnels: ≥ 1/1000 à < 1/100; rares: ≥ 1/10 000 à < 1/1000; très rares: < 1/10 000, y compris les cas isolés.

Infections et infestations

Très fréquents: nasopharyngite.

Rares: infection.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: thrombocytopénie.

Affections cardiaques

Rare: allongement de l’intervalle QT (ECG).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: anorexie.

Occasionnels: prise de poids.

Affections psychiatriques

Fréquents: dépression, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité.

Occasionnels: labilité émotionnelle/sautes d’humeur, agitation.

Rares: troubles de la personnalité, pensées anormales.

Affections du système nerveux

Très fréquents: somnolence, céphalée.

Fréquents: convulsions, étourdissements, tremblements, troubles de l’équilibre.

Occasionnels: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, troubles de l’attention, troubles de la mémoire.

Rares: hyperkinésie.

Affections oculaires

Occasionnels: diplopie, vision trouble.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquents: vertige.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée.

Occasionnels: eczéma, prurit.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquents: asthénie, fatigue.

Lésions, intoxications et complications d’interventions

Occasionnels: blessures.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Pancytopénie (une aplasie médullaire a été constatée dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire

Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en gare et précautions»), réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids, hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Trouble du comportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucinations, troubles psychotiques, pensées suicidaires, tentative de suicide, suicide, délire.

Affections du système nerveux

Choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, troubles de la marche, troubles de l’attention, encéphalopathie¹, aggravation des crises.

Affections gastro-intestinales

Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d’alopécie, une amélioration a été observée après l’arrêt du lévétiracétam), angio-œdème.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang².

Description d’effets secondaires sélectionnés:

¹Les cas d’encéphalopathie sont généralement apparus au début du traitement (quelques jours à quelques mois) et étaient réversibles à l’arrêt du traitement.

²La rhabdomyolyse et l’augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

En cas de surdosage du lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agressivité, troubles de l’état de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.

Traitement

Un antidote spécifique au lévétiracétam n’est pas connu. Le traitement d’un surdosage est symptomatique et peut inclure une hémodialyse. Le taux d’extraction par dialyse s’élève à 60% pour le lévétiracétam et à 74% pour son métabolite.

Propriétés/Effets

Code ATC

N03AX14

Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone, à savoir le S-énantiomère de l’acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine, d’une structure chimique non apparentée à celle d’antiépileptiques connus.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas encore complètement élucidé, mais semble être différent des mécanismes d’action d’antiépileptiques connus.

Les expériences in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie ni les fonctions cellulaires essentielles ni la neurotransmission normale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur le taux de Ca2+ intraneuronal en inhibant partiellement le flux de Ca2+ médié par les canaux calciques de type N et en diminuant la libération du Ca2+ des réserves intra-neuronales. Il inverse, en outre, partiellement la diminution des flux GABAergiques et glycinergiques qu’induisent le zinc et les b-carbolines.

Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site est la protéine vésiculaire synaptique 2A qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l’exocytose des neurotransmetteurs.

Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d’affinité pour la protéine vésiculaire synaptique 2A en corrélation avec la puissance de protection anticonvulsive dans le modèle d’épilepsie audiogène de la souris. Cette découverte suggère que l’interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer à l’effet antiépileptique de la substance.

Pharmacodynamique

Le lévétiracétam est inactif dans les modèles classiques de sélection d’anticonvulsifs. Cependant, le lévétiracétam assure, dans de nombreux modèles animaux, une haute protection contre les crises focales et primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses susceptibles de déclencher des effets secondaires.

Efficacité clinique

Études cliniques relatives à la solution concentrée pour perfusion

Les données relatives à l’utilisation de la solution concentrée pour perfusion sont limitées et proviennent pour la plupart d’études cliniques menées avec la forme d’administration orale (comprimés filmés).

Les études menées chez les adultes avec la solution concentrée pour perfusion duraient au maximum 4 jours et portaient sur la comparaison des paramètres pharmacocinétiques des différentes formes galéniques.

Pour évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance, une étude ouverte à un bras a été menée chez 25 patients recevant des doses de 1000 à 3000 mg/jour de lévétiracétam. Au lieu de la posologie orale usuelle, la même dose de lévétiracétam était administrée en perfusion intraveineuse pendant 15 minutes en traitement adjuvant (deux fois par jour pendant 4 jours) chez des patients adultes atteints de crises focales. Aucune aggravation des crises n’a été observée durant cette étude clinique ou durant son suivi de courte durée.

Les effets secondaires observés correspondaient au profil d’effets secondaires connu du lévétiracétam. Des modifications de l’ECG et une chute de pression artérielle (diastolique inférieure à 40 mmHg) ont été, en outre, observées.

Études cliniques avec la forme d’administration orale

Traitement adjuvant de crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez des épileptiques adultes et enfants à partir de 4 ans

L’efficacité thérapeutique et la sécurité d’emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires qui recevaient le traitement par voie orale (comprimés filmés). La preuve fondamentale de l’efficacité a été fournie par trois études randomisées et contrôlées contre placebo chez 904 patients adultes au total. Les participants étaient atteints d’épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire en dépit d’un schéma posologique stable comprenant au maximum deux antiépileptiques usuels. Un bénéfice clinique significatif sous lévétiracétam a été démontré dans cet effectif de patients. Le lévétiracétam en traitement adjuvant à raison de 1000 à 3000 mg par jour a significativement diminué par rapport au placebo la fréquence des crises des patients atteints d’épilepsie partielle réfractaire. La diminution de la fréquence des crises se situait entre 17% et 40% par rapport à la valeur initiale, contre 6-7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif se situait entre 22% et 42% (placebo 10-16%).

Traitement adjuvant des crises myocloniques chez des adultes et adolescents à partir de 12 ans atteints d’épilepsie myoclonique juvénile

L’efficacité du lévétiracétam a été établie dans une étude de 16 semaines en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients de 12 ans et plus atteints de syndromes divers d’épilepsie idiopathique généralisée à crises myocloniques. Les patients présentaient en majorité une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour, répartie en deux prises. Chez 58,3% des patients sous lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo, une diminution de 50% du nombre de jours à crises myocloniques par semaine est intervenue. Sous traitement maintenu à plus long terme, 28,6% des patients sont resté exempts de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21% pendant au moins 1 an.

Traitement adjuvant des crises généralisées tonico-clonique primaires chez des adultes et adolescents à partir de 12 ans atteints d’épilepsie généralisée idiopathique

L’efficacité du lévétiracétam a été examinée dans une étude de 24 semaines en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants atteints de divers syndromes d’épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP), à savoir épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie absence de l’adolescence, épilepsie absence de l’enfant ou épilepsie avec crises grand mal du réveil. Au cours de cette étude, les adultes et adolescents étaient traités par 3000 mg/jour, les enfants par 60 mg/kg/jour. L’administration du médicament était répartie en deux prises quotidiennes égales. Chez 72,2% des patients sous lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo, la fréquence des crises de GTCP a diminué de 50% ou plus. Sous traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients sont restés exempts de crises tonico-cloniques pendant au moins six mois et 31,5% pendant au moins un an.

Monothérapie de crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez des patients épileptiques à partir de 16 ans

L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie dans une étude comparative de non-infériorité en double aveugle et groupes parallèles contre la carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans ou plus atteints d’épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée.

Les patients devaient présenter, soit des crises focales non provoquées, soit des crises tonico-cloniques généralisées. Ils étaient randomisés pour recevoir 400-1200 mg par jour de carbamazépine CR ou 1000-3000 mg par jour de lévétiracétam. Le traitement pouvait durer jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse. L’absence de crises pendant 6 mois a été obtenue chez 73,0% des patients sous lévétiracétam et chez 72,8% des patients sous carbamazépine CR; la différence absolue calculée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: -7,8; 8,2). Plus de la moitié des patients sont restés exempts de crises pendant 12 mois (56,6% sous lévétiracétam et 58,5% sous carbamazépine CR).

Passage à une monothérapie

Chez 36 des 69 patients (52%) atteints d’épilepsie focale ayant bien répondu à un traitement adjuvant par lévétiracétam, cet effet était également démontrable pendant 12 semaines après le passage à une monothérapie par lévétiracétam seul.

Pharmacocinétique

Absorption

Le profil pharmacocinétique a été établi après administration orale. Une dose unique de 1500 mg de lévétiracétam diluée dans 100 ml d’un solvant compatible et administrée en perfusion intraveineuse de 15 minutes est bioéquivalente à 1500 mg de lévétiracétam administrés per os, soit 3 comprimés à 500 mg.

Le profil pharmacocinétique se caractérise par la linéarité de la relation dose-taux plasmatique, associée à une faible variabilité intra- et interindividuelle. La clairance reste inchangée après administration répétée.

Le profil pharmacocinétique du lévétiracétam indépendant du temps a été confirmé après perfusion intraveineuse de 1500 mg deux fois par jour pendant 4 jours.

Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l’origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique des volontaires sains et des patients épileptiques est comparable.

Distribution

Le pic de concentration plasmatique (Cmax) observé après une dose unique intraveineuse de 1500 mg perfusée en 15 minutes était de 51 ± 19 µg/ml.

Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal ne se lient de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d’environ 0,5-0,7 l/kg, une valeur proche du volume de liquide intra- et extracellulaire. Une corrélation significative entre la concentration salivaire et la concentration plasmatique a pu être établie (le rapport des concentrations, salivaire/plasmatique, était de 1 à 1,6).

Métabolisme

La voie métabolique principale est l’hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) produisant un métabolite inactif. Les iso-enzymes du système cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite.

L’hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais pas dans le plasma. Par ailleurs, deux métabolites mineurs ont été identifiés, l’un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l’autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0,9% de la dose). D’autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.

Une interconversion des énantiomères n’a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam ni pour son principal métabolite inactif.

Élimination

La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7,2 heures.

La clairance corporelle totale s’élève en moyenne à 0,96 ml/min/kg.

L’élimination se fait principalement par voie urinaire, soit environ 95% de la dose. Seulement 0,3% de la dose est éliminé par voie fécale. L’élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s’élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam est de 0,6 ml/min/kg, celle de son métabolite de 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire couplée à une réabsorption tubulaire consécutive, alors que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus activement sécrété au niveau tubulaire.

L’élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction hépatique, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. En revanche, chez la plupart des patients dont les troubles de la fonction hépatique sont sévères, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison de la détérioration concomitante de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Troubles de la fonction rénale

La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d’adapter la dose journalière d’entretien de Levetiracetam DESITIN en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints de troubles modérés à sévères de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Chez les patients anuriques adultes au stade terminal d’affection rénale, la demi-vie est d’environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Au cours d’une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont extraits du plasma.

Patients âgés

Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d’environ 40%, atteignant 10-11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Enfants et adolescents

L’efficacité et la sécurité d’emploi de la solution concentrée pour perfusion de lévétiracétam n’ont pas été étudiées chez les enfants et adolescents de < 16 ans. C’est pourquoi on ne dispose que de données relatives aux formes d’administration orale (voir information professionnelle de Levetiracetam DESITIN mini-comprimés filmés et solution).

Données précliniques

Sur la base d’études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et du potentiel carcinogène, les données précliniques n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’homme.

Carcinogénicité

Les études effectuées chez la souris et le rat n’ont pas montré de potentiel carcinogène du lévétiracétam.

Autres données

Les effets secondaires survenus chez les rats et dans une moindre mesure chez les souris après exposition aux doses utilisées en thérapeutique humaine, et qui n’ont pas été observés lors d’études cliniques mais pourraient ȇtre pertinents pour l’utilisation clinique, étaient des modifications hépatiques suggérant une réponse d’adaptation, p. ex. augmentation du poids du foie, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques plasmatiques.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études de toxicité sur la reproduction chez le rat, le lévétiracétam s’est avéré toxique sur le développement (modifications squelettiques/anomalies squelettiques mineures plus nombreuses, retard de croissance, mortalité supérieure des nouveau-nés) à des taux de principe actif similaires ou supérieurs à ceux dosés chez l’homme. Chez le lapin, des effets nuisibles sur l’embryon ont été observés à doses toxiques pour la mère (mort embryonnaire, anomalies squelettiques et malformations plus nombreuses).

Le taux de principe actif ne produisant pas encore d’effet toxique chez le lapin est environ 4 à 5 fois supérieur au taux de principe actif chez l’homme.

Les études chez des rats et chiens nouveau-nés et juvéniles, à des doses allant jusqu’à 1800 mg/kg/jour, n’ont pas mis en évidence d’effets indésirables pertinents pour l’homme sur aucun des critères d’évaluation du développement ou de la maturation. L’exposition des animaux était nettement supérieure à celle subie par l’homme à la posologie maximale recommandée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune influence de Levetiracetam DESITIN sur les méthodes de diagnostic n’est connue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Stabilité après ouverture

Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion doit être utilisé immédiatement après ouverture de l’ampoule. Tout produit non utilisé doit être éliminé.

La préparation ne contient pas de conservateur. La stabilité chimique et physique «in use» de la solution prête à l’emploi (voir ci-après «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pendant 24 h à 2-8°C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après dilution/reconstitution.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C).

Conserver dans l’emballage d’origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Une ampoule à 5 ml de Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion contient 500 mg de lévétiracétam. Le volume nécessaire est prélevé dans l’ampoule, puis dilué avec 100 ml de chlorure de sodium à 0,9%, de glucose à 5% ou de lactate de Ringer. L’administration s’effectue en perfusion intraveineuse durant 15 minutes. Le volume de concentrée pour perfusion à prélever pour obtenir une dose donnée figure dans le tableau ci-dessous:

Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion est compatible avec les médicaments suivants: lorazépam, diazépam, valproate sodique.

Numéro d’autorisation

62616 (Swissmedic).

Présentation

Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion: emballages de 10 ampoules [B]

Titulaire de l’autorisation

Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal.

Mise à jour de l’information

Février 2021